대장암은 전통적으로 고령층의 질환으로 여겨져 왔지만, 최근 수년간 50세 미만에서의 발병이 꾸준히 늘면서 그 양상이 달라지고 있다. 미국암학회(ACS) 집계에 따르면 2013년부터 2022년까지 50세 미만 인구의 대장암 진단율은 연평균 2.9%씩 증가했고, 2026년 보고서는 이 연령대에서 대장암을 암 사망 원인 1위로 지목했다. 젊은 환자일수록 진행된 병기에서 발견되는 경우가 많다는 점도 문제다. 왜 조기 발병 대장암이 더 공격적으로 보이는지, 그 생물학적 근거를 묻는 연구가 시급해진 배경이다.
이번에 Nature Medicine에 발표된 연구는 다나파버 암연구소, 매스제너럴브리검 산하 진 레이 면역·염증 연구소, 브로드 연구소의 공동 작업으로, 연구진은 이 분야에서 가장 큰 규모라고 설명한다. 연구팀은 브리검여성병원에서의 수술로 확보돼 다나파버 위장관 바이오뱅크에 보관된 검체를 활용했다. 분석 대상은 29세부터 90세 이상에 이르는 환자의 종양 189건으로, 이 중 54건은 50세 이전에, 135건은 50세 이후에 진단된 사례다.
연령을 '선'이 아니라 '연속'으로 본 설계
방법론적으로 주목할 점은 분석 설계다. 연구진은 표본을 '젊은 군'과 '고령 군' 두 덩어리로 나눠 비교하는 통상적 방식 대신, 나이에 따라 서서히 변해 가는 요인을 찾는 접근을 택했다. 종양의 위치, 병기, 성별, 이전 치료 이력을 보정한 뒤 연령에 따른 점진적 변화를 추적한 것이다. 공동 교신저자인 애나 앤더슨 박사는 관습적인 연령 구분을 넘어서 봄으로써 기존 연구가 놓쳤을 수 있는 생물학적 패턴을 발견했다고 밝혔다. 단순한 이분 비교에서는 드러나지 않았을 미묘한 차이를 포착하기 위한 설계였다.
분석에는 단일핵 RNA 시퀀싱(single-nucleus RNA sequencing) 기법이 쓰였다. 이 기법은 냉동 조직에서도 작동하기 때문에, 풍부한 임상 기록이 딸린 기존 보관 검체를 그대로 활용할 수 있었다. 연구팀은 암세포를 비롯한 85만 개 이상의 세포에서 유전자 활성을 측정해 종양 세포의 상세한 지도를 그렸다. 보관 조직과 임상 데이터를 결합했다는 점이 이 연구의 규모와 해상도를 뒷받침한다.
결합·지지 세포와 '다크' RNA
핵심 발견은 두 갈래다. 첫째, 가장 흔한 대장암 아형의 종양에서 젊은 환자일수록 암세포 대비 결합·지지 세포(간질세포 등)의 비율이 유의하게 높았다. 이 비율이 높은 것은 여러 고형암에서 항암화학요법 내성과 연관돼 온 특징이다. 연구팀은 다른 종양 564건의 유전자 활성 데이터와 또 다른 712건의 염색 조직 이미지에 대한 컴퓨터 분석으로 이 패턴을 재확인했다. 둘째, 젊은 환자에서는 단백질을 만들지 않으면서 유전자 발현을 조절하는 긴 비암호화 RNA(long non-coding RNA)의 활성이 더 높았다. 이 중 상당수는 기능이 거의 알려지지 않은 이른바 '다크' RNA였고, 서로 다른 종류의 암세포에서 반복적으로 나타나기도 했다. 또한 암세포가 주변 조직으로 이동하고 침습하도록 돕는 세포 간 신호가 젊은 환자에서 더 강하게 관찰됐다.
실무적 의미와 남은 한계
임상 현장의 관점에서 보면, 결합·지지 세포 비율과 화학요법 내성의 연관은 젊은 환자에서 기존 치료 반응이 다르게 나타날 수 있다는 가설에 생물학적 단서를 보탠다. 공동 교신저자 램닉 자비에르 박사는 이번 연구가 식이에서 유래한 물질이나 장내 미생물에서 나온 화학물질이 이런 세포 프로그램과 어떻게 상호작용해 조기 발병 대장암을 일으키는지에 대한 기전 연구의 토대를 놓는다고 설명했다. 다나파버 조기발병대장암센터를 이끄는 공동 교신저자 키미 응 박사는 예방·진단·치료의 새로운 전략을 찾는 것이 궁극적 목표라고 밝혔다.
다만 연구진 스스로 분명히 선을 긋는다. 이번 결과는 이런 차이가 더 공격적인 질병을 '유발한다'는 증거는 아직 아니다. 또 연구에 쓰인 방법이 면역세포를 상대적으로 적게 포착했기 때문에, 연령대에 따라 종양의 면역 반응이 다른지는 여전히 열린 질문으로 남는다. 즉 이 연구는 조기 발병 대장암의 고유한 특징을 가리키는 지도이자 출발점이며, 발견된 세포·유전자 변화가 암의 성장과 전이에 실제로 어떤 영향을 주는지, 그리고 예방이나 치료의 기회로 이어질 수 있는지는 후속 기전 연구가 답해야 할 몫이다. 상관을 인과로 성급히 번역하지 않는 태도가, 이 분야를 읽는 실무자에게도 필요한 지점이다.