망막색소변성증(RP)이나 녹내장처럼 광수용체나 신경절세포가 서서히 죽어가는 질환에서 시력을 회복하기 어려운 근본 이유는 간단하다. 사람을 비롯한 포유류의 망막은 한 번 손실된 신경세포를 스스로 다시 만들어내지 못하기 때문이다. 반면 물고기나 양서류 같은 변온 척추동물은 중추신경계 조직의 재생 능력을 유지한다. 《네이처 커뮤니케이션스》에 실린 이번 연구는 이 간극을 만드는 '억제 인자'의 정체를 지목하고, 그 인자를 무력화하면 포유류 망막에서도 재생을 유도할 수 있음을 동물실험으로 보여준다.
열쇠를 쥔 세포는 뮐러 신경교세포(Müller glia, MG)다. 어류의 망막에서 MG는 손상 이후 신경전구세포(MG 유래 망막전구세포, MGPC)로 재프로그래밍되어 다시 세포주기에 진입하고, 손실된 간상세포나 망막신경절세포 같은 다양한 신경세포로 분화한다. 그러나 포유류의 MG는 손상을 입어도 전구세포로 완전히 전환되지 못하고 부분적으로 탈분화했다가 다시 휴지 상태로 돌아가 버린다. 지금까지 이 무능력은 Ascl1 같은 신경형성 인자의 결핍과 특정 억제 인자의 존재 때문으로 설명돼 왔지만, 그 억제 인자의 실체는 대부분 미지로 남아 있었다.
Prox1이라는 뜻밖의 제동장치
연구진은 전사인자 Prox1(prospero-related homeobox 1)을 그 억제 인자로 지목했다. Prox1은 변성이 진행 중인 사람과 생쥐의 망막 MG에는 축적되지만, 재생이 일어나는 제브라피시의 MG에서는 쌓이지 않았다. 생쥐 실험에서 MNU 주입으로 광수용체 변성을 유도하자 MG 내 Prox1 신호가 뚜렷하게 증가했고, 강한 빛 노출이나 NMDA 주입 등 손상 방식이 달라도 같은 현상이 공통적으로 관찰됐다. 즉 Prox1 축적은 특정 손상에 국한되지 않는 포유류 망막 손상의 보편적 반응으로 보인다.가장 흥미로운 대목은 이 Prox1이 어디서 왔는가다. RNAscope와 분리한 MG에 대한 RT-qPCR 분석 모두에서, 손상 이후에도 MG 안의 Prox1 mRNA는 늘지 않았다. 다시 말해 MG가 스스로 Prox1을 만들어내는 것이 아니라, 호메오도메인 단백질 특유의 세포 간 이동 성질을 통해 이웃한 망막 신경세포에서 단백질 형태로 건너온 것이다. 원래 Prox1은 수평세포, 양극세포, 아마크린세포 같은 사이신경세포에 발현되는데, 이 단백질이 손상 환경에서 MG로 옮겨가 재생을 가로막고 있었던 셈이다.
항체로 세포 밖 Prox1을 묶다
이 해석이 맞다면 전달을 끊는 것만으로 재생 능력이 되살아나야 한다. 실제로 연구진이 신경세포에서 MG로 향하는 Prox1 이동을 차단하자, 손상된 생쥐 망막에서 MG가 망막전구세포로 재프로그래밍됐다. 반대 방향 검증도 이뤄졌다. 재조합 Prox1 단백질을 제브라피시 눈 안에 주입하자 MGPC 증식이 억제됐다. 더 나아가 세포 밖 Prox1을 포획하는 항-Prox1 항체를 아데노부속바이러스(AAV)로 전달한 결과, 망막색소변성증 모델에서 망막신경세포 재생이 촉진되고 시력 손실이 지연됐다.실무적 관점에서 이 연구가 던지는 메시지는 접근법 자체에 있다. 세포 안으로 유전자를 밀어넣어 운명을 바꾸는 대신, '세포 바깥을 떠다니는 단백질'을 항체로 격리해 세포 간 신호 전달을 차단한다는 전략은 비교적 간결하고 조절 가능성이 크다. 또한 AAV를 매개로 항체를 발현시키는 유전자 치료 플랫폼은 이미 안과 분야에서 임상 경험이 쌓여 있어, 기존 전달 기술과의 접목 가능성이 열려 있다.